En 1675 redacta una nueva Regla para  la Hermandad,  en la que acentúa aquellos capítulos   que  más  directamente tocaban  a la  atención  que había  de  prestarse  a  los  reos  que  fueran  a  ajusticiar,  a  la  recogida  y entierro de  sus cadáveres,  a como habían  de  ser  tratados los  pobres  y los enfermos,  a los  actos  de piedad  y  devoción que  habían  de hacer  los hermanos.  Editada en ese  mismo  año,  sigue  todavía  espiritualmente vigente  entre  los hermanos  de  la  Santa  Caridad de Sevilla.  Unos años antes,  en  1671, había   escrito   su   famoso  Discurso  de la  verdad,  verdadera  joya  de doctrina  ascético-espiritual  de  la  literatura  española.

El 12 de septiembre de 1675  inaugura una nueva  enfermería,  con 50 camas  para   enfermos  comunes y  12  para  incurables.  Otra más estaba proyectando,  y ya  se habían   iniciado  las obras,  cuando  poco después le sobreviene  la  muerte.

Mientras tanto, en el año anterior Mañara había dejado  su casa­ palacio de  la  calle  de  Levíes  para  irse  a vivir  a otra  pequeña y pobre, cerca  de la Caridad.  El 17 de octubre de  1677  pide  a los hermanos  que le dejen  vivir  en  ésta,  junto  a sus  pobres,  en una  sencilla  celda  desprovista  de  toda  ornamentación. Desde ella sigue la vida  comunitaria  de las Hermanos  de Penitencia, se entrega  a nuevas mortificaciones y atiende de manera más continuada a los pobres y enfermos  del hospital.  Su vida, como   lo había venido siendo anteriormente, era de continua oración y sacrificio. En el último año de su vida, además de atender a los apestados que vagaban por la ciudad o que se refugiaban en el hospicio y de cooperar en las nuevas misiones  que  iban  dando  los  padres   jesuitas,  logra  ver instalado el  Santísimo  en la capilla del hospital  y  hace  por  depurar las costumbres de sus paisanos,  evitando  el  descomedido  uso  que  se  venía hacienda de  las comedias.