A los 21 años, el 31  de agosto  de  1648, contrae matrimonio por poder (ratificado luego  en  Sevilla  el  18  de  enero del  siguiente  año)   con  doña Jerónima María Antonia  Carrillo  de  Mendoza y  Castrillo,  noble   dama granadina  que  había   nacido  en  Guadix   en 1628. Los nuevos esposos viven en Sevilla “cuerda y cristianamente” y  suelen pasar   algunas temporadas en las posesiones que los padres de doña Jerónima tenían en  Montejaque, en  la  provincia de  Málaga.

En  1651  Miguel  Mañara es  nombrado,  por  cédula   real,  provincial  de  la Santa  Hermandad en Sevilla y uno  de los alcaldes  mayores de la ciudad. En razón de este  cargo civil hace  un  viaje  a Madrid en  1658 y se  dedica a otros menesteres de gobierno ciudadano.  Ya en  esos  años  lleva  a cabo no  pocas  obras de  caridad   y algunas   veces  frecuenta el  eremitorio  del Desierto  de las Nieves,  de padres carmelitas,  cercano a Montejaque.

El 17  de septiembre de  1661  muere su  esposa,  a los 33 años  de edad, en el citado  lugar de Montejaque.  El matrimonio no  había tenido  hijos.

Impresionado  por esa  muerte y  decidido  a  dejar las  vanidades  del mundo  y “a dedicarse  todo  a Dios”,  Miguel  Mañara se  retira  por unos  días al Desierto  de  las Nieves  donde  hace  confesión general de  sus pecados, y en abril del siguiente  año  vuelve  a Sevilla,  dispuesto a  dar una  nueva dirección a su  vida.

Su repentina “conversión”  impresiona   a  toda   la  ciudad.   Lo ven pasear solo, vestido de  negro,  visitando   iglesias  y  monasterios.  En su casa  se  dedica a  la  mortificación, a  repetidos   ayunos  y  a  irse  desprendiendo   de  algunos   de  sus  bienes.  Primeramente piensa retirarse a  una vida  de  soledad y  de  silencio,  pero   de  ello  le  disuaden   sus   directores espirituales,  aconsejándole  que   se  quede   en  el  mundo   para   hacer  el bien  a los  demás.

Se inicia su búsqueda de la misión que entendía debía dirigir su vida desde entonces.